Wundermittel Methotrexat?

In den 40er Jahren als Leukämie-Medikament entwickelt, wird Methotrexat oder auch kurz MTX genannt heute in der Chemotherapie zur Behandlung bei Krebs aber auch bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen (einige rheumatischen Erkrankungen gehören hierzu) eingesetzt. Aber wie wirkt es eigentlich und wie ernst zu nehmen sind die Nebenwirkungen?

Wie wirkt Methotrexat in der Krebstherapie?

MTX wirkt als sogenanntes Zytostatikum (griechisch cyto = Zelle, statik = anhalten). Es hemmt somit also Zellwachstum und –teilung. Methotrexat ist ein sogenannter Antimetabolit, wird also als falscher Baustein in die DNA oder RNA eingebaut und verhindert somit den Einbau der korrekten Bausteine. Es stört damit Zellteilung und Stoffwechsel. MTX hat eine ähnliche Struktur wie Folsäure (ist somit ein Analogon der Folsäure, B9). Es bindet anstelle der Folsäure an das Enzym Dihydrofolat-Reduktase, hemmt dort das Enzym und stört damit die Produktion von Thymin, einer Nukleinbase und wesentlichem Bestandteil der DNA.

In der Krebs- bzw. Tumortherapie macht man sich diese Eigenschaft zunutze, denn hiermit hemmt das Medikament das Wachstum und die Zellteilung bei Krebszellen. Aber MTX wirkt nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf die Zellteilung von normalen und gesunden Zellen, besonders derjenigen die sich schnell teilen (wie beispielsweise die Zellen des Knochenmarks).

Um die Nebenwirkungen – speziell bei hochdosierter Medikation im Falle der Tumortherapie – möglichst gering zu halten, wird daher eine sogenannte „Rettungsaktion“ genannt „Leukovorin-Rescue“ durchgeführt. Hierbei wird Folinsäure als Antidot (Gegenmittel) eingesetzt. Die Wirkung des Methotrexats wird durch regelmäßige Gabe von Leukovorin (oder Folinsäure) ausgeglichen, da sonst eine schwere Knochenmark- und Schleimhauttoxizität auftritt. Hierbei wird ca. 24 Stunden nach der MTX-Infusion alle 6 Stunden Leukovorin injiziert, bis der MTX-Pegel die kritische Grenze unterschritten hat. Die Leukovorin-Gabe ermöglicht es normalen Zellen, sich wieder zur Zellteilung zu erholen. Hierbei nutzt man den Umstand, dass sich gesunde Zellen schneller erholen als Tumorzellen. Ziel ist es, über mehrere Zyklen der Chemotherapie den Tumor nach und nach schrumpfen zu lassen und zugleich den gesunden Zellen eine Erholung zu gönnen.

Neben der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen, ist das Haupteinsatzgebiet von MTX die Behandlung von Psoriasis (Schuppenflechte) und diversen Autoimmunerkrankungen. Bei der Psoriasis wird MTX verwendet, um die übermäßige Zellteilung und –vervielfältigung bei Hautzellen, die zur Schuppenbildung führt, zu vermeiden. Es wird nur in sehr ernsten Fällen verwendet und nur, wenn andere Behandlungen nicht ansprechen.

Für uns von größerer Bedeutung ist die Wirkung von MTX in der Behandlung von Rheuma, einer Autoimmunerkrankung.


Wie wirkt Methotrexat bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen?

Bei der Autoimmunerkrankung kommt es fälschlicherweise zu einer Überaktivität des Immunsystems gegen körpereigenes Gewebe. Das Immunsystem erkennt körpereigenes Gewebe als einen zu bekämpfenden Fremdkörper, es treten Entzündungsreaktionen auf, die zu Schäden an den betroffenen Organen führen. Das Immunsystem feuert also auf eigene Organe, was zur Folge hat, dass bestimmte Organe irgendwann ihre Funktion aufgeben müssen. Das Immunsystem wird geschwächt und der Körper wird anfällig für verschiedene Krankheiten. Autoimmunerkrankungen betreffen unter anderem folgende Organe (um nur einige wenige zu nennen): Schilddrüse (Morbus Basedow und Hashimoto Thyreoditis), Bauchspeicheldrüse (Diabetis Mellitus Typ 1), Nervensystem (Multiple Sklerose), Magen (chronische Gastritis) und Leber (Autoimmunhepatitis). Aber auch rheumatische Erkrankungen sind auf eine Autoimmunerkrankung zurückzuführen - wie Rheumatoide Arthritis und Juvenile Idiopathische Arthritis (Bindegewebe der Gelenke und Sehnen), Morbus Bechterew (Wirbelsäulengelenke), oder Psoriasis-Arthitis (Haut und Bindegewebe der Gelenke).

MTX hat – wie schon oben erwähnt - eine ähnliche Struktur wie Folsäure und bindet an ihrer Stelle an das Enzym Dihydrofolat-Reduktase. Die Hemmung dieses Enzyms bewirkt in diesem Falle eine Schwächung des Immunsystems. Ihm fehlen daher wesentliche Bauteile für ihre Immunzellen, so dass seine Reaktionsfähigkeit gemindert wird. Das Immunsystem kann nicht mehr körpereigene, aber auch nicht tatsächlich gefährliche Fremdkörper angreifen – oder nur in abgeschwächter Form. Die Entzündung der betroffenen Organe kann abheilen. Da MTX an die Stelle der Folsäure tritt, kommt es verständlicherweise zu einem Mangel an Folsäure, der unbedingt regelmäßig ausgeglichen werden sollte. Es wird davon ausgegangen, dass eine regelmäßige Folsäuregabe hilft, die Nebenwirkungen beträchtlich zu senken, ohne die Wirkung des Medikaments abzuschwächen.


Form der Verabreichung

Methotrexat ist verschreibungspflichtig und unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich: In Deutschland: Lantarel® oder Methex®, in den USA: Rheumatrex® oder Trexall®, in Großbritannien: Maxtrex®.

In der Krebstherapie ist die Arznei als Injektionslösung für intravenöse oder intramuskuläre Injektion erhältlich. MTX kann aber auch intrahekal (in das Nervenwasser) gegeben werden. In der Tumorbehandlung wird es vorrangig wegen seiner zellteilungshemmenden Wirkung eingesetzt – meist in Kombination mit anderen Zytostatika.

Aber seine Zellteilungs- und entzündungshemmende Wirkung wird auch für die Behandlung von Rheuma (und anderen Autoimmunerkrankungen) genutzt, meist, wenn die Behandlung mit Kortison nicht den nötigen Erfolg bringt. Hierbei ist die Dosierung wesentlich geringer, meist ist die Tablettenform ausreichend. In der Rheumatherapie wird der Arzneistoff meist in Tablettenform gegeben. Die Dosis liegt typischerweise zwischen 7,5 und 30 mg pro Woche (je nach Schwere der Erkrankung), die Einnahme erfolgt einmal wöchentlich.

Im Gegensatz zur Chemotherapie bei Tumorerkrankungen wird MTX in der Rheumatherapie bis zu 1000fach niedriger dosiert, man spricht von einer „niedrig-dosierten“ oder „low dose“ Methotrexat-Therapie. Diese niedrige Dosierung wirkt überwiegend entzündungshemmend


Mögliche Nebenwirkungen

Da auch niedrig dosiertes Methotrexat die Zellteilung von normalen und gesunden Zellen hemmen kann, besteht bei Einnahme trotz niedriger Dosierung ein Risiko ernsthafter Nebenwirkungen. Aus diesem Grund wird MTX gewöhnlich ausschließlich von erfahrenen Rheumatologen verwendet.

Autoimmunerkrankungen sind bis heute unheilbar, daher muss Methotrexat als Basis-Antirheumatikum ein Leben lang eingenommen werden. MTX wird eingesetzt, wenn andere konventionelle Therapien keinen Erfolg gebracht haben. – Der komplette Wirkungsmechanismus von MTX ist bis zum heutigen Tag noch nicht vollständig erforscht.

Lebenslange Einnahme, was heißt das? Lebenslang ist mit Nebenwirkungen zu rechnen, die fälschlicherweise von verschiedenen Seiten oft als „allergische Reaktionen“ abgetan werden. Nebenwirkungen können unterschiedlicher Natur sein, denn jeder Mensch reagiert unterschiedlich auf Medikamente. Hier die mit verschiedener Häufigkeit auftretenden möglichen Nebenwirkungen bei Einnahme von Methotrexat (unabhängig, ob gering oder hoch dosiert):

Blutbildendes System: Blutbildveränderungen wie Anämie (Verminderung der roten Blutkörperchen und des Blutfarbstoffs) und Leukopenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen)

Magen-Darm-Trakt: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe (Durchfall), Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutung (Blutung im Verdauungstrakt)

Haare: Ausfall

Immunsystem: Schwächung, daher erhöhtes Infektionsrisiko

Knochenmark: Schädigung mit Blutarmut, Verminderung der weißen Blutkörperchen

Leber: Funktionsstörung bei längerer Einnahme

Niere: Funktionsstörung bei längerer Einnahme

Keimzellen: Störung der Bildung männlicher Keimzellen und der weiblichen Eizelle

Lunge: Atembeschwerden, Lungenfibrose (Entzündung des Lungengewebes) bei längerer Einnahme

Haut: Reaktionen wie Rötung, Juckreiz, Ausschlag, Quaddeln

Gehirn: Störungen wie Schwindel, Müdigkeit, Schlafstörungen

Mund: Entzündungen und Geschwüre der Schleimhaut

Es mag erstaunen zu hören, dass Methotrexat, das als Basismedikament mit der günstigsten Nebenwirkungs-/Wirkungsbeziehung bei der Behandlung von Rheumatoider Arthritis gehandelt wird, eine nebenwirkungsbedingte Abbruchrate von 30 – 60 % nach schon einem Jahr hat.

Eines der größten Probleme im Umgang mit MTX mag die Tatsache sein, dass es den „idealen Methotrexat-Patienten“ oftmals nicht gibt. Nicht alle Patienten nehmen ausschließlich dieses eine Medikament ein. Oftmals werden andere Rheuma- oder Schmerzmittel oder sonstige Medikamente eingesetzt, die in Wechselwirkung mit MTX treten können. Vor Einsatz müssen alle Gegenanzeigen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten aufs peinlichste kontrolliert werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

MTX tritt in Wechselwirkung mit zahlreichen Medikamenten - darunter auch einige Rheumamittel - und kann die bekannten Nebenwirkungen verstärken, daher unbedingt vor Medikation prüfen lassen. Methotrexat darf nicht oder nur nach vorheriger Klärung mit Ihrem Arzt zeitgleich eingenommen werden mit:

•    Cotrimoxazol
•    Trimetoprim
•    Nitrous oxide (Lachgas)
•    Salicylate (Salz der Salicylsäure)
(z.B. Aspirin und nichtsteroidale Antirheumatika NSAR wie Ibuprofen)
Können den Abbau von MTX im Körper herabsetzen, der MTX-Level
im Blut kann ansteigen, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen.

Weitere Medikamente, die den Abbau von MTX im Blut herabsetzen und somit die Toxizität erhöhen können (wir erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit dieser Liste):

•    Penicillin (Antibiotikum)
•    Probenecid
•    Retinoide (auch erhöhte Nebenwirkungen für die Leber).
•    Sulfonamide
•    Tetrazykline (Antibiotikum)
•    Phenytoin (Epilepsiemedikament)
•    Barbiturate (Betäubungsmittel)

Impfungen, die während MTX-Einnahme vorgenommen werden, sind weniger wirkungsvoll, weil MTX die Immunsystemaktivität herabsetzt und den Körper daran hindern kann, entsprechende Antikörper zu bilden. Wegen Infektionsgefahr dürfen Lebendimpfungen unter gar keinen Umständen gegeben werden. Zu den Lebendimpfungen gehören unter anderem: Gelbfieber, Masern, Mumps, Röteln, Typhus (Schluckimpfung) und Windpocken.

Außerdem gibt es immer wieder Patienten, die an bereits diagnostizierten – oder auch noch unerkannten Organerkrankungen leiden, die eine Kontraindikation (Gegenanzeige) darstellen.

Gegenanzeigen

Methotrexat darf nicht eingenommen werden bei

•    Lebererkrankung und Alkoholabhängigkeit
•    Nierenerkrankung
•    Magen-Darm-Geschwüren
•    Blutbildstörungen wie Thrombozytopenie (Mangel an Thrombozyten)
•    Schweren Infektionen
•    Zuckerkrankheit (Diabetis mellitus)
•    Schwangerschaft (es können Schädigungen im Erbgut des ungeborenen Kindes die Folge sein)
•    während der Stillzeit
•    Allergie auf MTX

Methotrexat wird vorrangig über die Nieren abgebaut. 80 – 90 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Wenn die Nierenfunktion durch eine Erkrankung zurückgeht (die glomuläre Filtrationsrate also gesenkt wird), bleibt MTX im Körper und wird angereichert. Knochenmark- und andere Vergiftungen können dadurch gefördert werden.

Der Springerverlag veröffentlichte im März d. J. eine Studie dreier Institute für Rechtsmedizin (Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Ruhr-Universität Bochum und Charité Berlin), die sich mit Todesfällen von vier Patienten beschäftigte. Diese Patienten litten unter internistischen Vorerkrankungen und wurden mit der Low-dose Therapie für Methotrexat in Dosierungen von 15 – 25 mg/Woche bei chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen behandelt. In 4 Fällen kam es unter Behandlung zu Knochenmarkschäden, die durch anschließende Infektionserkrankungen zum Tod der Patienten führte. Das Fazit dieser Studie spricht Bände: Gegenindikationen bei vorher bestehenden Erkrankungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind unbedingt vor Beginn einer Therapie eingehend zu klären!

Fehldosierungen

Fehldosierungen bei Methotrexat-Einnahme können fatale Folgen haben. Schon die mehrmalige Einnahme pro Woche kann gefährlich sein. Eine Folsäuregabe ist unerlässlich, um das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen zu senken. Bei einer Überdosierung nützt allerdings die beste Folsäuregabe nichts.

Die Gefahr der Fehldosierung wird besonders von amerikanischen Quellen hervorgehoben. Man vermutet, dass die ungewöhnliche Medikation (Einnahme 1mal wöchentlich) bei manchen Patienten zu Verwirrung führt. Ferner ist beobachtet worden, dass das Medikament zwar meist von erfahrenen Rheumatologen verschrieben wird, der behandelnde Hausarzt aber oft nur unzureichend mit den möglicherweise auftretenden Symptomen einer beginnenden Intoxikation bei MTX vertraut ist.

Schwächung des Immunsystems – was heißt das?

Wegen seiner immunsuppressiven Wirkung können häufiger seltene Infekte auftreten (scheinbar unabhängig von Dosis und Therapiedauer). Übliche, aber auch seltene Infekte können eine außergewöhnlich schwere Verlaufsform nehmen. Grippe- und Pneumokokken-Impfungen sind daher bei Methotrexat vielfach empfohlen und gehören schon zur Routine.

Die Therapie mit Methotrexat erfordert regelmäßige Kontrolluntersuchungen. Während der ersten 6 Monate der Therapie sind diese monatlich, später vierteljährlich von verschiedenen Stellen empfohlen. Laboruntersuchungen wie Differentialblutbild, Leber- und Nierenwerte sind dringend erforderlich, auch Röntgenuntersuchungen der Lunge vor Beginn der Therapie sind empfehlenswert, um eine möglicherweise bestehende Lungenerkrankung zu erkennen.

Anmerkung

Im Allgemeinen ist festzustellen, dass von amerikanischer Seite die Nebenwirkungen des Medikaments Methotrexat weitaus drastischer dargestellt werden, als wir es von verschiedenen deutschen Quellen gewöhnt sind.

So hat die Amerikanische Regierung über MedlinePlus eine Information zu den möglichen schweren Nebenwirkungen herausgegeben. Die Empfehlung hierin lautet, man möge MTX wegen seiner möglicherweise schädigenden Wirkung auf Leber, Lunge, Nieren, Darm und Blutsystem ausschließlich zur Behandlung von lebensbedrohlichem Krebs verwenden oder im Falle sehr ernster Erkrankungen, deren Therapie mit anderen Medikamenten bisher erfolglos geblieben ist. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Nebenwirkungen zum Tod führen können und die Risiken einer möglichen Therapie zuvor eingehend mit dem behandelnden Arzt abzuwägen sind.

In diesem Zusammenhang wird die Schwächung des Immunsystems durch MTX verglichen mit der einer HIV-Infektion. Der oftmals auftretende Ausschlag, der hierzulande meist als unangenehme Nebenwirkung verharmlost wird, wird in seiner schweren Form hier als oftmals lebensbedrohlich hervorgehoben. Darüber hinaus wird erwähnt, dass unter MTX Einnahme das Risiko, an einem Lymphdrüsenkrebs zu erkranken, erhöht ist.

Das ideale Medikament zur Behandlung entzündlicher rheumatischer Erkrankungen gibt es nicht. Bis es gefunden ist, wird wohl jeder Patient weiterhin seine eigene „Kosten-Nutzen-Rechnung“ aufmachen müssen, um Vor- und Nachteile einer Therapie gegeneinander abzuwägen.


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